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    新聞資訊
    類器官——藥物研發和藥效評價的重要技術
    2022-03-18
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    類器官技術:利用干細胞直接誘導生成三維組織模型,為人類生物學研究提供了強大的方法支持,目前對于這種工具的研究正在不斷發展進步中。

    尤其是近年來隨著基因療法和細胞療法的火爆,類器官的研究也如火如荼。

    類器官技術簡介

    類器官 (Organoids) 是一種 3D 的細胞培養物,與人體器官擁有高度相似的組織學特征,并能在體外重現其生理功能;具備細胞增殖分化、自我更新、自組裝、可長期培養、遺傳穩定性等特點。相比傳統的 2D 培養模型,類器官代表著一種能夠概括整個生物體生理過程的創新技術,具有更接近生理細胞組成和行為、更穩定的基因組、更適合于生物轉染和高通量篩選等優勢。而與動物模型相比,類器官模型的操作更簡單,還能用于研究疾病發生和發展等機理。

    類器官技術的發展

    2009年, Toshiro Sato 等人的一項具有里程碑意義的研究表明,成人腸道干細胞可以在體外增殖和自發組織化。其特征是能夠表達 LGR5,LGR5 是一種編碼 Wnt 激動劑 R-spondin 受體的基因,同時需要特定的分子圍繞在旁,如 Wnt、表皮生長因子和 noggin。以此為理論基礎,研究人員開發了一種三維培養體系,能夠在體外重建腸道干細胞的適宜環境,并從腸道上皮細胞或單個 Lgr5+ 干細胞分化出具有自我更新能力、保持腸道腺窩絨毛狀結構的類器官。該模型可以持續擴增達3個月,穩定的基因組保證了純化和生產放大等優勢,此后這種方法被用于從其它主要器官上皮組織制備各種類器官。
    2013年,來自日本、德國、美國的科研人員分別構建出肝芽、迷你腎和微型大腦,使該領域獲得了國際的廣泛關注,并被 Science 評選為2013年的十大突破之一。
    2017年,類器官技術被 Nature Method 評為年度生命科學領域的年度技術??茖W家又利用干細胞相繼培育出胃底類器官、功能性腸類器官、角膜類器官、模擬肺部結構和功能的類器官、結腸類器官。相比于傳統的 2D/3D 細胞系模型和動物模型,類器官在體系搭建、周期、成本、臨床一致性以及后續分析方面體現出極強的競爭力。

    類器官發展史.jpg

    類器官發展史[1]

    類器官與其他模型系統比較

    雖然同傳統的體外/體內模型相比,類器官具有諸多優勢,但傳統類器官培養平臺尚有一些技術難題待解決,如無法構建免疫微環境模型、不能再現血管化過程以及難以實現多器官互作等;其次傳統平臺難以實現類器官培養體系的標準化,因而模型重現性和穩定性低,大規模和自動化應用目前難以實現。

    類器官與其他模型系統的比較.jpg

    類器官與其他模型系統的比較[2]

    類器官技術的應用

    迄今為止,類器官技術已被廣泛應用于多個領域,包括疾病建模,藥物開發和藥物篩選等。在 3D 培養條件下,已成功培養出多種類器官如肺、胃、腸、肝、腎等類器官。類器官技術的巨大潛力也日益被開發利用。不僅可用于藥物的毒性檢測、藥效評價和新藥篩選等,用于建立疾病模型研究遺傳病、傳染病和腫瘤,還可用于精準醫療、研究組織器官發育及用于組織器官的移植和修復。

    類器官的應用.jpg

    類器官的應用[2]

    ? 模型建立

    與二維培養體系相比,類器官有助于闡明疾病的發展、穩態和發病機制,為疾病的診斷和治療提供可能的新方法。以大腦類器官為例,它包括了人類特定的神經發生過程,為研究人類大腦發育提供了寶貴的機會。這種類器官模型生長在一個微加工的腔室中,可以進行長期的原位成像,目前已被用于模擬皮質折疊,以及平腦癥的發病機制研究。

    ? 藥物篩選

    多種原發性腫瘤細胞均已培養出對應的類器官,這些腫瘤類器官已經成為重要的臨床前篩選模型,能夠預測個體患者對療法的反應。腫瘤類器官是一種將腫瘤相關基因組數據與腫瘤生物學聯系起來的手段,為藥物篩選和個性化治療提供研究基礎。

    ? 藥物毒性檢測

    類器官因與生理組織的高度類似,可用來模擬實驗藥物反應優化治療方案,對患者進行個體化治療,還可用于評估藥物毒性如對心臟、肝臟和腎臟的毒性作用。腎臟和肝臟毒性是最常發生的器官毒性,而人工制備的腎臟和肝臟類器官可以為毒性預測提供更準確的手段。

    ? 藥效評價

    類器官技術在藥物的療效評價上有巨大潛力。類器官技術可以為后期的臨床用藥提供參考,如類器官藥敏篩選技術若能深入發展,將會使腫瘤用藥的有效性大大提高。美迪西目前已經建立了完善的基于動物疾病模型的藥效學研究平臺,美迪西也將布局類器官的藥效學研究平臺!

    ? 用于疾病研究

    類器官技術目前可用于遺傳性疾病的研究、傳染性疾病的研究神經精神疾病的研究、及腫瘤的精準醫療。類器官是由干細胞自組裝構建的體外 3D 培養平臺,幾乎可以精確地再現腫瘤的異質性和微環境。腫瘤類器官模型保留了原腫瘤的分子和細胞組成,能更準確地預測患者的治療反應,能進行臨床前藥物篩選,為患者制定個性化的治療方案。

    ? 助力基因/細胞療法

    功能性類器官移植已出現在肝臟、胰腺、視網膜和甲狀腺等組織實驗中?;蚪M編輯也被用于糾正CFTR的突變,并恢復囊性纖維化患者結腸類器官中CFTR蛋白的功能。未來的細胞療法,類器官技術將會是組織細胞來源之一。然而,還需要更多的研究來評估這些方法的有效性和安全性,誘導多能干細胞帶到臨床的將是很重要的一個努力方向。

    類器官技術的前景和挑戰

    藥物篩選和后續藥物體內評價的實驗周期長、成本高,不利于藥物開發的快速推進。因此,類器官作為一種可以有效評價藥物藥理毒理作用的體外細胞模型,受到了研究者的廣泛關注。當前培養的類器官已初具雛形,因其市場應用前景光明,其發展勢頭必將迅猛。類器官為藥物和疾病的研究提供了新的平臺和工具,能預測藥物的治療反應和效果,為患者的個性化治療提供依據。
    盡管已經在類器官研究方面取得了非常顯著的進展,但目前仍面臨著諸多挑戰,包括制備方法的復雜多變和標準化的缺乏。所幸生物技術也在高速發展,給我們解決這些問題提供了更多手段。類器官技術已與其它前沿科技有效結合,所以利用類器官建立疾病模型、研究組織器官發育具有現實意義!

    參考文獻:


    [1]Toshiro Sato, et al. Single Lgr5 stemcells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009 May 14;459(7244):262-5.

    [2] Jihoon Kim, et al. Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Oct;21(10):571-584.

    [3] Nick Barker, et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature. 2007 Oct 25;449(7165):1003-7.

    [4] Hans Clevers. Modeling Development and Disease with Organoids. Cell. 2016 Jun 16;165(7):1586-1597.

    [5] Claudia Corrò, et al. A brief history of organoids. Am J Physiol Cell Physiol. 2020 Jul 1;319(1):C151-C165.

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